王潔教授：EGFR ex20ins突變NSCLC臨床診治格局或將迎來重大改變
EGFR外顯子20插入（EGFR ex20ins）突變是EGFR的第三大變異，在中國人群中，EGFR ex20ins突變占EGFR基因突變的4-12%，占非小細胞肺癌（NSCLC）的3%。EGFR EX20ins 突變具有異質性高、難治性、預后差、惡性程度高等特點。近年來，越來越多的針對該突變的新藥出現，但靶向治療在一線治療中的推薦仍然缺乏證據，攜帶EGFR ex20ins的NSCLC亟需新療法。目前已有數種小分子藥物進入臨床試驗階段，值此契機，【腫瘤資訊】特邀中國醫學科學院腫瘤醫院王潔教授對EGFR EX20ins 突變NSCLC目前臨床治療現狀和一線治療最重要的突破性進展進行解讀，以啟迪臨床實踐。
中國醫學科學院腫瘤醫院內科主任
2021年何梁何利基金科學技術與進步獎獲得者
國家“杰出青年”基金獲得者
教育部創新團隊帶頭人
第七屆中國青年女科學家獎獲得者
入選國家百千萬人才工程并獲有突出貢獻中青年專家稱號
中國臨床腫瘤學會（CSCO）副理事長
CSCO小細胞肺癌專家委員會副主任委員
CSCO非小細胞肺癌專家委員會候選主任委員
中國醫師協會腫瘤多學科專委會主任委員
中國抗癌協會肺癌專業委員會副主任委員
北京醫學會腫瘤分會副主任委員
北京慢性病防治與健康教育研究會副會長
EGFR ex20ins 突變NSCLC臨床治療現狀面臨困境，翹首以盼治療新機會突破重圍
王潔教授：眾所周知，無論從世界層面還是中國層面EGFR突變已經被研究了約二十年。目前臨床上把EGFR突變分成經典突變，包括EGFR 19號外顯子缺失、EGFR 21號外顯子點突變等比較常見的突變；和另一較常見的大類，EGFR 20號外顯子插入突變是繼EGFR 19外顯子缺失和21外顯子L858R點突變兩大常見突變外EGFR的第三大突變。在這些突變中，EGFR 20號外顯子插入突變患者的治療最為棘手，主要原因是由于該類突變患者的突變亞型很多，異質性很強，預后也很差，而且由于20號外顯子插入以后結構上這種空間位阻的關系，導致它對現有的一到三代EGFR TKI均不敏感，對鉑類標準化療甚至鉑類聯合抗血管藥物乃至鉑類聯合免疫治療的效果也不夠理想。因此，這類EGFR 20號外顯子插入突變患者在治療上面臨著巨大的挑戰。
目前，我國和美國獲批的藥物均用于二線治療，我國上市的藥物主要有莫博賽替尼和舒沃替尼兩種。對于EGFR 20號外顯子插入突變NSCLC的一線治療尚無獲批藥物。據悉，最近莫博賽替尼由于一線治療的結果不盡人意，在全球范圍內對既往獲批的二線適應癥啟動退市。綜合來看，對于EGFR 20號外顯子插入突變患者的臨床診療，我們仍面臨很大的挑戰。
深度剖析傳統EGFR TKI對逆光而來的EGFR ex20ins 突變NSCLC療效受限機制
王潔教授：傳統的EGFR TKI對EGFR 20號外顯子插入突變 NSCLC的療效非常有限，主要原因是EGFR 20號外顯子插入突變導致結構上空間位阻的關系改變，在藥物化學領域的國際頂級期刊EJMC上，浦合醫藥（蘇州浦合醫藥科技有限公司）今年發表了一篇分析EGFR 20號外顯子插入突變藥物研發難點的論文，論述了YK-029A的設計理念和作用模式[1]。總體來說，EGFR 20號外顯子插入突變根據突變發生的具體位置和插入氨基酸的不同，導致亞型繁多，并具有非常強的異質性，目前已在全球范圍內發現多達100余種突變亞型。因此，設計一個藥物分子可以同時結合并且克服這么多的突變亞型，對于新藥的研發是巨大的挑戰。同時我們也知道，激酶抑制劑基本都是通過小分子和ATP的直接的競爭來產生激酶抑制的活性。而EGFR 20號外顯子插入突變的形式是非常多樣的，無論是從前端插入還是從后部插入，絕大部分與ATP仍都保持著很強的親和力。這種親和力遠遠強于其它突變，比如EGFR 19號外顯子缺失突變、21號外顯子點突變等EGFR常見突變，對EGFR 20號外顯子插入突變抑制劑的研發提出了極大挑戰。并且，這種空間位阻效應導致一到三代EGFR-TKIs無法進入這種活性構象域中發揮治療作用，從而降低了對一到三代EGFR-TKIs對EGFR 20ins的親和力，也是我們前面提到的EGFR 20號外顯子插入突變，對一到三代EGFR TKIs藥物療效均不盡人意的原因。
解讀EGFR ex20ins 突變NSCLC的一線治療突破性進展，期望改寫EGFR EX20ins NSCLC臨床實踐
王潔教授：對于EGFR 20號外顯子插入突變患者來說，面臨的挑戰除了要有藥可治之外，還需要更多的新藥應用逐步從后線開展到一線。任何一個好的藥物都是希望推到一線治療的，但迄今為止，對于EGFR 20號外顯子插入突變患者的治療，盡管像舒沃替尼和莫博賽替尼在二線治療里展現一定的療效。但推到一線治療，像莫博賽替尼最后退市也是由于其在一線治療里得到陰性的結果。對于EGFR 20號外顯子插入突變的患者來說，探討一線治療領域的藥物研究是非常重要的。
最近，《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）發表的由我國學者領銜的國際多中心3期研究PAPILLON研究評估了amivantamab作為同時靶向EGFR和MET的雙抗藥物聯合化療與單獨化療對照，在未經治療的EGFR外顯子20插入突變晚期或轉移性NSCLC患者中的療效和安全性，目前顯示的數據非常好，是一種非常可觀的聯合治療方案。結果顯示，amivantamab+化療組的中位PFS為11.4個月，客觀緩解率（ORR）也達到了73% [2]。PAPILLON研究證明了amivantamab雙抗與化療的聯合在療效上的完勝化療，但研究對照組選擇的是單純化療。總體來說，以上方案為該類患者提供了非常好的治療方式。除此之外，雙抗類藥物亦存在一定不良反應，畢竟是靜脈輸注，尤其與化療的聯合使用時還存在一定挑戰。
事實上，我們更期待是使用上更加便捷的口服藥物，例如浦合醫藥（蘇州浦合醫藥科技有限公司）的YK-029A。其早期療效和安全性數據，由我們團隊發表在肺癌的頂刊JTO上。經證實的獨立影像評估委員會評估的ORR高達73.1%，DCR為92.3%；研究者評估的中位無進展生存期（mPFS）為11.1個月，9個月的PFS率為69.7％，1年總生存率（OS率）為83.1％[3,4]。在所有可評估的亞組（包括腦轉移患者及不同EGFR ex20ins突變亞型的患者）中，均能觀察到治療應答。盡管該研究是一項初步臨床研究，樣本量不是太多，但YK-029A憑借其I期研究中出色的療效和安全性，已于2022年獲得中國國家藥監局藥品審評中心（cde）授予的突破性治療藥物認定（BTD），成為迄今為止首個、初治EGFR ex20ins肺癌領域的突破性療法新藥，這也是截止目前該領域唯一一個獲得CDE突破性療法認定，且唯一一個在國際頂級期刊公布相對完整I期臨床結果的針對一線治療的小分子靶向藥物。目前，YK-029A用于一線治療的III期多中心的臨床研究已啟動，非常期待該研究能夠取得陽性結果。
參考文獻
1. B. Liu, F. Gao, H. Zhao, S. Yuan, X. Peng, P. Zhang, J. Wang, T. Zhang, M. Duan, Y. Guo, Discovery of YK-029A, a novel mutant EGFR inhibitor targeting both T790M and exon 20 insertion mutations, as a treatment for NSCLC, European Journal of Medicinal Chemistry (2023), doi: https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2023.115590.
2. Zhou C, Tang K-J, Cho BC, et al., for the PAPILLON Investigators*, Amivantamab plus Chemotherapy in NSCLC with EGFR Exon 20 Insertions. N Engl J Med. 2023 Oct 21. doi: 10.1056/NEJMoa2306441.
3. Duan J, Wu L, Yang K, Zhao J, Zhao Y, Dai X, Li M, Xie Y, Yao Y, Zhao M, Zhou C, Ren X, Liu Z, Pan Y, Li Y, Liu B, Cheng Y, Miao L, Yu Q, Zhang Z, Liu X, Cui J, Zhang Y, Zhang L, Li X, Li X, Shen B, Chen B, Zeng S, Li B, Hu Y, Li L, Wu R, Song Q, Wang J, Safety, tolerability, pharmacokinetics, and preliminary efficacy of YK-029A in treatment-naïve patients with advanced non-small cell lung cancer harboring EGFR exon 20 insertion mutations: A phase I trial, Journal of Thoracic Oncology (2023), doi: https://doi.org/10.1016/j.jtho.2023.09.1449.
4. Jianchun Duan, et al. Safety and preliminary efficacy of YK-029A, a novel EGFR TKI, in patients with advanced NSCLC harboring ex20ins, T790M or rare mutations. J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 16; abstr 9014)（Poster Bd #2）
段建春教授：突破性療法創新藥YK-029A為EGFR ex20ins突變NSCLC一線治療帶來獲益曙光
隨著對肺癌診療的不斷深入，不同驅動基因突變與EGFR-TKI療效的關聯被發現。EGFR 20外顯子插入突變（EGFR exon 20ins）的非小細胞肺癌（NSCLC）患者總體對一代、二代、三代的EGFR-TKI治療均不敏感，且目前尚無較好的一線治療靶向藥。
中國醫學科學院腫瘤醫院段建春教授代表王潔教授研究團隊攜三代EGFR-TKI——YK-029A的研究數據“Safety and preliminary efficacy of YK-029A, a novel EGFR TKI, in patients with advanced NSCLC harboring ex20ins, T790M or rare mutations”曾在今年美國臨床腫瘤學會（ASCO）上作為壁報亮相，近期又以題為《Safety, tolerability, pharmacokinetics, and preliminary efficacy of YK-029A in treatment-naïve patients with advanced non-small cell lung cancer harboring EGFR exon 20 insertion mutations: A phase I trial》發表在Journal of Thoracic Oncology之上。該藥物目前已獲EGFR exon 20ins NSCLC初治突破性療法認定。值此契機，【腫瘤資訊】特邀段建春教授就EGFR exon 20ins NSCLC的診療現狀和新突破進行精彩解讀。
中國醫學科學院腫瘤醫院 內科
中國醫學科學院腫瘤醫院山西醫院內科主任
CSCO理事
CSCO肉瘤專家委員會副主任委員
CSCO非小細胞肺癌專家委員會委員
CSCO免疫治療專家委員會委員
CSCO青年專家委員會委員
國家抗腫瘤藥物臨床應用監測青年專家委員會副主任委員
北京醫學獎勵基金會肺癌醫學青年專家委員會副主任委員
中國初級衛生保健基金會肺癌專業委員會 常務委員
北京腫瘤學會肺癌專業委員會常委
北京癌癥防治學會肺癌免疫治療專業委員會常委
北京醫學會腫瘤學分會青年委員會委員
教育部“創新團隊”骨干成員
國自然青年基金，國自然面上項目獲得者
榮獲“教育部科技進步一等獎”，“國家科技進步二等獎”，“2021 年度茅以升科學技術獎——北京青年科技獎”
長期致力于肺癌為主的胸部腫瘤的規范化個體化多學科綜合治療及轉化研究。
EGFR ex20ins突變NSCLC一線治療困境亟需突破
段建春教授：EGFR ex20ins突變是NSCLC尤其是肺腺癌較為常見的一種突變。EGFR突變中EGFR ex20ins突變發生率低于EGFR 19號外顯子缺失和21號外顯子L858R置換突變這兩種經典突變，為第三大類突變。中國人群EGFR突變的肺癌人群占比非常高，EGFR ex20ins突變患者的發病率可能并不低于像ALK融合、ROS1融合等突變，綜合估算，EGFR ex20ins突變的患者數量不容小覷。
本團隊既往對EGFR ex20ins突變NSCLC的研究中發現，EGFR ex20ins突變對傳統的一至三代EGFR TKIs不那么敏感，與上文所提到的那兩類敏感突變有所區別。整體看，EGFR ex20ins突變NSCLC患者具有惡性程度高，異質性強，預后差的特點。
臨床上對EGFR ex20ins突變NSCLC患者無論是一代/二代TKI還是傳統的含鉑雙藥方案的化療（包括含鉑雙藥方案化療聯合免疫或者聯合抗血管生成治療），整體療效欠佳。此類患者一線治療的中位無進展生存期（PFS）基本上在4到6個月之間，遠不能滿足臨床治療需求，臨床診療仍存在很大的挑戰。
目前已獲批的有莫博賽替尼又稱TAK-788，是一個二線靶向用藥。由于TAK-788的一線三期臨床研究的結果為陰性，因此，武田公司已經撤回了該藥在FDA針對EGFR 20外顯子插入突變的適應癥。由此可知，對于該類患者的治療非常困難。另一個藥物是舒沃替尼，目前在國內已獲批二線適應癥，但實際上仍遠不能滿足治療需求。臨床上，針對EGFR ex20ins突變的高效低毒的創新藥物是每位醫生和患者都迫切需要去努力的方向。
本項研究中YK-029A也是第三代EGFR TKI，臨床前研究探索了其對EGFR T790M突變包括EGFR的少見突變，以及EGFR ex20ins突變等多種不同類型突變的療效和安全性。結果驚喜的發現，YK-029A在EGFR ex20ins突變的細胞系以及臨床患者中均表現出非常優異的治療潛力，有望填補EGFR ex20ins突變NSCLC治療方案的空白。尤其從隊列研究中發現，針對一線接受YK-029A的EGFR ex20ins突變NSCLC隊列，從療效、緩解持續時間、PFS和安全性等方面，均顯示出非常好的效果。
YK-029A的I期臨床研究結果振奮人心
段建春教授：EGFR ex20ins突變NSCLC患者的臨床治療遠沒有滿足需求，目前上市獲批的莫博賽替尼還有舒沃替尼，均僅獲批二線治療的適應癥，另外莫博賽替尼還因一線治療的陰性結果撤回了相應適應癥。目前針對EGFR ex20ins突變的患者，臨床治療策略國內外指南均推薦參考驅動基因陰性NSCLC的治療。
本項研究創新之處在于ⅠA和ⅠB期的研究首次探索了YK-029A針對EGFR不同突變類型患者的療效、安全性、耐受性及藥代動力學。初步結果發現YK-029A在未經治療的EGFR ex20ins突變的患者中，無論是安全性、耐受性，藥代動力學，以及初步療效，均有令人驚艷的表現。安全性分析中，未觀察到YK-029A劑量限制毒性，也未達到最大耐受劑量，表明其有較寬的安全窗口，并在一定的劑量時顯示出非常好的療效。據此選擇了最佳的生物治療劑量，在EGFR ex20ins突變患者中進行相應治療。
EGFR ex20ins突變與既往敏感突變EGFR的表型具有一定的差別，因此，針對EGFR ex20ins突變較高的藥物濃度才有較好療效。但如果藥物對EGFR ex20ins突變選擇性不強，過高的藥物濃度則會影響患者的安全性。對于奧希替尼來說，它針對EGFR 20ins突變類型細胞系的IC50值相對更高，更接近野生型EGFR，因此它對EGFR ex20ins突變患者的療效似乎并不理想。對于YK-029A，其對野生型的EGFR和EGFR ex20ins突變的IC50值具有很大的差別，因此可以發現YK-029A對EGFR ex20ins突變患者展現出了非常好的療效。
在初治隊列研究中，可初步看到YK-029A對EGFR ex20ins突變患者的療效，經證實的獨立影像評估委員會評估的客觀緩解率（ORR）高達73.1%，DCR為92.3%[1,2]，對比既往研究，針對此較為難治的突變位點，YK-029A療效顯著。另外，針對中位PFS，根據現有研究者評估的療效可達11.1個月，對比傳統的治療方案4-6個月的中位PFS，YK-029A在EGFR ex20ins突變NSCLC的一線治療中的療效獲益非常顯著。
本項研究中的YK-029A，是一種口服、不可逆的針對多種EGFR突變亞型的高選擇性的EGFR TKI。憑借其Ⅰ期研究中出色的療效和安全性，已于2022年獲得中國“突破性療法認定（BTD）”，成為迄今為止首個、初治EGFR ex20ins肺癌領域的突破性療法新藥。目前，該領域內還有其它藥物的研究正在開展，而針對YK-029A正在開展一項一線治療的Ⅲ期研究，與傳統化療做頭對頭比較，期望在更大規模人群中進一步驗證藥物療效，為該類患者帶來更多希望。
YK-029A為EGFR ex20ins初治肺癌帶來新曙光，多層面探究開辟持續獲益提升
段建春教授：EGFR ex20ins突變NSCLC帶來的臨床挑戰仍然存在。
第一，臨床上對EGFR ex20ins突變的檢測。既往有研究顯示不同EGFR ex20ins突變的類型，是繼發突變還是原發突變，可能在療效方面也會有一定差異。目前臨床中大部分醫院可能應用的多是PCR的方法檢測EGFR ex20ins突變，然而其只能夠檢測患者具有EGFR 20外顯子插入突變，具體究竟是哪種類型的突變，是近環還是遠環突變，該方法并不能精確檢測診斷。另外，EGFR ex20ins突變檢測的準確性以及檢測方法標準的制定同樣非常重要。
第二，EGFR ex20ins突變NSCLC具有很強的異質性，患者接受靶向治療后的療效也參差不齊。對異質性非常強和特殊轉移部位的患者（比如合并肝轉移和腦轉移），YK-029A的療效尚不明確，還有待于更多的臨床實踐來加以驗證。
第三，針對不良反應的管理。小分子靶向藥物多合并不同程度的輕到中度不良反應。YK-029A也有其相應的不良反應，還需在大規模的人群中取得更多的數據。口服靶向藥以患者居家服用為主，藥物相關的不良反應早期發現、早期控制和管理，讓患者獲得藥物的長期使用耐受性非常重要。
第四，是否可以如三代EGFR TKI一樣，聯合化療進一步提高一線治療的療效，給患者帶來更多獲益？療效優化的探索是無止境的，希望患者在一線治療中能夠獲得更好的PFS、更高的生活質量以及更長的病情緩解，仍需繼續深入探索。
最后一點，耐藥機制的探索。無論在化療藥物時代、靶向藥物時代還是免疫治療時代，患者不同的治療階段均可能會出現不同程度的原發性的耐藥或繼發性的耐藥。對于耐藥機制的進一步探索，包括針對克服耐藥機制進行新的藥物研發，也是一直以來的努力方向。
以上均是未來需要關注的重點問題！
參考文獻
1. Duan J, Wu L, Yang K, Zhao J, Zhao Y, Dai X, Li M, Xie Y, Yao Y, Zhao M, Zhou C, Ren X, Liu Z, Pan Y, Li Y, Liu B, Cheng Y, Miao L, Yu Q, Zhang Z, Liu X, Cui J, Zhang Y, Zhang L, Li X, Li X, Shen B, Chen B, Zeng S, Li B, Hu Y, Li L, Wu R, Song Q, Wang J, Safety, tolerability, pharmacokinetics, and preliminary efficacy of YK-029A in treatment-naïve patients with advanced non-small cell lung cancer harboring EGFR exon 20 insertion mutations: A phase I trial, Journal of Thoracic Oncology (2023), doi: https://doi.org/10.1016/j.jtho.2023.09.1449.
2. Jianchun Duan, , et al. Safety and preliminary efficacy of YK-029A, a novel EGFR TKI, in patients with advanced NSCLC harboring ex20ins, T790M or rare mutations. J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 16; abstr 9014)
責任編輯：腫瘤資訊-Nydia
排版編輯：腫瘤資訊-Amber
版權聲明
版權歸腫瘤資訊所有。歡迎個人轉發分享，其他任何媒體、網站如需轉載或引用本網版權所有內容，須獲得授權，且在醒目位置處注明“轉自：良醫匯-腫瘤醫生APP”。
