EGFR突變作為非小細胞肺癌（NSCLC）最常見的驅動基因之一，在我國肺腺癌患者中的發生率約為50%[1]。近年來，EGFR-TKI給EGFR突變陽性患者帶來了較好的生存預后，但臨床上仍存在部分患者對EGFR-TKI治療不敏感。
隨著肺癌的了解深入，不同驅動基因突變與EGFR-TKI療效的關聯被發現。EGFR 20外顯子插入突變（EGFR exon 20ins）NSCLC患者總體對一代、二代、三代的EGFR-TKI治療不敏感，且目前尚無較好的一線治療靶向藥。
2023美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會于6月2-6日在美國芝加哥盛大召開，中國醫學科學院腫瘤醫院段建春教授代表王潔教授研究團隊攜三代EGFR-TKI——YK-029A的研究數據“Safety and preliminary efficacy of YK-029A, a novel EGFR TKI, in patients with advanced NSCLC harboring ex20ins, T790M or rare mutations”（摘要號9014）亮相大會[2]，該藥物目前已獲EGFR exon 20ins NSCLC初治突破性療法認定。世易醫健聯合「丁香園腫瘤時間」邀請到段建春教授就EGFR exon 20ins NSCLC的診療現狀和新突破進行精彩解讀。
EGFR非敏感突變一線治療困境亟需突破
EGFR-TKI是EGFR突變陽性NSCLC的一線標準治療方案，但對于部分突變亞型，EGFR-TKI療效欠佳，EGFR exon 20ins NSCLC就是其中之一。主要原因是在于EGFR exon 20ins 特變特有的空間結構，EGFR TKI很難與ATP結合口袋發生結合；Exon 20ins突變與野生型EGFR的激活態具有高度相似性，提高對Exon20 ins的活性，也會同步提高對于野生型EGFR的抑制，選擇性無法兼顧；同時突變類型多，異質性強。目前，國內外指南對于EGFR exon 20ins NSCLC一線治療的推薦均參考驅動基因陰性NSCLC，尚未有效針對性治療手段。
段建春教授表示，“EGFR exon 20ins的NSCLC有較多的突變位點，目前已知的EGFR exon 20ins位點超過100種。另外，EGFR exon 20ins的空間構象與EGFR野生型較為相似，傳統EGFR-TKI達到起效藥物濃度所需要的劑量較大，可能導致難以耐受的不良反應。”
“YK-029A是一種改進藥物結構的三代EGFR-TKI，不僅對EGFR敏感突變NSCLC有較好的抗腫瘤作用，還可以有效抑制非敏感突變類型。在細胞系、動物實驗模型中，YK-029A均顯示出對EGFR exon 20ins較好的敏感性。因此，達到治療效果的所需劑量比傳統EGFR-TKI更少，可能有更好的療效。”
I期臨床研究結果公布，YK-029A療效令人驚喜
本次ASCO會議公布的I期臨床研究探索了YK-029A治療初治、經治的EGFR exon 20ins突變局部晚期或轉移性NSCLC患者，以及經治的EGFR T790M或罕見突變NSCLC患者的療效。分別給予50、100、150、200、250mg/d用藥劑量。主要研究目的是安全性評估，以及探索劑量限制性毒性（DLT）、最大耐受劑量（MTD）。在未經治療的EGFR exon 20ins突變NSCLC隊列中，患者接受YK-029A 200mg/d，28天/周期的治療。
安全性分析共納入108例患者，結果顯示：
·劑量遞增階段未發生DLT，MTD未達到；
·治療期間發生的不良事件(TEAEs)發生率為98.1%，其中38%為≥3級TEAE；
·治療相關不良事件(TRAEs)發生率為94.4%，其中27.8%為≥3級TRAE。
1例患者發生與YK-029A相關肝膿腫死亡，3例患者因TEAE終止治療。最常見的TRAE為腹瀉(46.3%)、貧血(38.0%)和皮疹(32.4%)。
對26例初治的EGFR exon 20ins突變肺癌患者進行療效分析，其中96.4%為肺腺癌，IV期患者占85.7%。
截至2022年10月30日，73.1%患者達到部分緩解(PR)，19.2%患者達到疾病穩定，7.7%患者疾病進展。經確認的客觀緩解率為73.1%(95%CI 52.21%-99.43%)，中位無進展生存期(PFS)為9.3個月(95%CI 5.85個月-NE)，疾病控制率(DCR)為92.3%(95%CI 74.87%-99.05%)，中位疾病控制時間(DOR)為7.5個月(95%CI 3.75個月-NE)，12個月生存(OS)率為83.1%(95%CI 47.17%-95.53%)。
在I期研究中，王潔教授團隊設計了3+3劑量爬坡順序。結果顯示，在劑量較低的水平下，YK-029A對EGFR T790M、EGFR exon 20ins等突變NSCLC均有較好的療效。獨立評審委員會評估的ORR超過了70%，中位PFS超過9個月。安全性方面，并未出現非預期的不良事件，且≥3級的不良事件發生率較低，導致停藥的AEs發生率也較低。
段建春教授表示：“基于這項研究的陽性結果，我們迅速開展了針對YK-029A治療EGFR exon 20ins NSCLC一線治療的III期臨床研究。期待這項研究的盡快出結果，為EGFR exon 20ins患者帶來更好的治療方案和更多治療選擇。”
YK-029A獲“突破性療法認定”，為EGFR ex20ins初治肺癌帶來新選擇
段建春教授強調，肺癌是我國發病率、死亡率最高的惡性腫瘤，威脅我國人民生命健康。目前，仍有許多未被滿足治療需求。
近年來，隨著研發能力不斷提高，國內涌現了很多新型藥物，包括小分子靶向藥、免疫檢查點抑制劑、雙抗以及抗體藥物偶聯物（ADC）等。這些新藥為中國人群提供了更適合的藥物，并使先進療法的可及性大大提高，對于“健康中國2030”計劃以及人民生活幸福感的提升有重要作用。
在EGFR ex20ins 治療方面，隨著TAK-788的獲批，DZD9008納入優先審批，標準化療失敗后的EGFR ex20ins患者有了靶向治療的選擇機會。而對于初診初治的患者而言，目前首選的治療方式還是化療或者以化療為基礎的聯合治療，但整體療效不佳。YK-029A在肺癌EGFR ex20ins初治領域獲得中國藥品監督管理局（NMPA）的 “突破性療法認定”，體現了藥品監管機構對YK-029A研究質量的認可，填補了EGFR exon 20ins NSCLC一線治療缺乏有效靶向藥的治療空白。
段建春教授表示，“對于靶向治療敏感的NSCLC患者，如果能在前線使用，其治療有效率高于其在后線的有效率，患者獲益也更大。“好藥先用”已經成為公認的理念。相比傳統化療，小分子靶向藥具有便利性、安全性優勢。如果能夠提高小分子靶向藥的可及性，肺癌患者均可用上好藥，肺癌“慢病化”不再遙不可及。”
罕見靶點突變腫瘤仍需關注，創新藥是突破困境的唯一選擇
既往由于罕見突變腫瘤的病例數較少，臨床研究入組難度大，新藥研發也較少。這對這一現狀，段建春教授分享NTRK抑制劑的臨床研究過程。
NTRK融合在很多實體瘤中會發生，但總體發生率較低。通過籃子試驗可以招募到更多罕見基因突變的患者，進行其相應治療方案的探索。目前，NTRK抑制劑已經在許多癌種中有了非常好的療效。
針對罕見突變腫瘤治療方案的探索可以參考NTRK抑制劑，進行跨瘤種的臨床研究。若能有效，并申請“突破性療法認定”，或許未來很快普及臨床，使更多患者獲益。
YK-029A作為三代EGFR-TKI對許多EGFR非敏感突變有較好的抑制作用。對于EGFR突變中發生率較高的非敏感突變，EGFR exon 20ins NSCLC缺乏較好的一線靶向治療藥物。而段建春教授發布的這項臨床研究顯示，YK-029A耐受性良好，在初治EGFR 20ins突變局部晚期或轉移性NSCLC中顯示出初步療效。此外，對于EGFR T790M等突變，YK-029A也有較好的抗腫瘤療效。
隨著越來越多臨床研究數據出爐，YK-029A未來或許將成為EGFR exon 20ins NSCLC一線治療可期待的方案。目前，YK-029A用于EGFR exon 20ins NSCLC治療已獲得突破性療法認定，其III期臨床研究正在進行中。期待越來越多的中國創新藥走出國門，盡早進入臨床，惠及更多腫瘤患者。
參考文獻：
[1] 曾蕾, 楊凱旋. 晚期非小細胞肺癌的靶向治療進展[J]. 華西醫學,2021,36(01):102-109.
[2] Safety and preliminary efficacy of YK-029A, a novel EGFR TKI, in patients with advanced NSCLC harboring ex20ins, T790M or rare mutations. 2023 ASCO，poster 9031
